近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所王曉鈞團隊，在馬的慢病毒——馬傳染性貧血病毒（EIAV）拮抗髓系細胞中關(guān)鍵天然免疫限制因子SAMHD1的機制研究方面取得重要進展。相關(guān)研究結(jié)果以“Equine lentivirus counteracts SAMHD1 restriction by Rev-mediated degradation of SAMHD1 via the BECN1-dependent lysosomal pathway”為題，于11月10日在線發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《自噬 (Autophagy)》上。該研究首次發(fā)現(xiàn)馬SAMHD1（EfSAMHD1）通過抑制EIAV的反轉(zhuǎn)錄來限制EIAV的復(fù)制，但其抗病毒活性可以被EIAV的病毒蛋白表達調(diào)控因子（Rev）所拮抗， 揭示了EIAV Rev通過依賴于Beclin1（BECN1）和PIK3C3，但不依賴于經(jīng)典自噬的溶酶體途徑降解EfSAMHD1，進而實現(xiàn)逃逸天然免疫限制的分子機制。
EIAV Rev拮抗 EfSAMHD1的機制模式圖
SAMHD1是哺乳動物髓系細胞中的一種天然免疫限制因子，作為一種脫氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）水解酶（dNTPase），SAMHD1通過其酶活性將細胞內(nèi)的dNTPs水平維持在病毒反轉(zhuǎn)錄所需的濃度以下，從而限制包括人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制。HIV-1因不能克服人SAMHD1的限制作用，而無法在具有低dNTPs水平特征的巨噬細胞上有效復(fù)制。而可以在巨噬細胞上良好復(fù)制的HIV-2和一些猴免疫缺陷病毒（SIV）毒株，可利用其編碼的Vpx蛋白招募宿主的E3泛素連接酶CRL4DCAF1，進而特異性泛素化SAMHD1并將其通過蛋白酶體降解來拮抗SAMHD1的限制作用。不同于主要在活化的CD4+T復(fù)制的HIV-1，EIAV主要感染巨噬細胞并可進行活躍復(fù)制。但是EIAV并不編碼Vpx樣蛋白，EIAV是如何在具有SAMHD1的巨噬細胞中成功建立感染的機制此前尚不清楚。
該研究首次證實了馬SAMHD1(EfSAMHD1)通過抑制EIAV的反轉(zhuǎn)錄階段來限制病毒復(fù)制，EfSAMHD1的dNTPase活性對其抗病毒功能是必需的。而EIAV感染可以下調(diào)EfSAMHD1的蛋白表達，進一步篩選發(fā)現(xiàn)，EIAV編碼的附屬蛋白Rev具有下調(diào)EfSAMHD1表達的功能， EIAV Rev可與EfSAMHD1相互作用，將EfSAMHD1從細胞核重新定位至細胞漿，通過溶酶體途徑降解EfSAMHD1。對其降解機制深入探索發(fā)現(xiàn)，EIAV Rev通過依賴于BECN1和PIK3C3，但不依賴于經(jīng)典自噬的溶酶體途徑降解EfSAMHD1。EIAV Rev是和其它慢病毒Rev的功能一樣，在介導(dǎo)未完全剪接的病毒RNA出核方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，本研究首次揭示了EIAV Rev的第二種功能，其具有結(jié)合BECN1和拮抗EfSAMHD1的功能，且這種功能與Rev的核輸出活性相關(guān)，并依賴于Rev的非必需區(qū)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)Rev降解SAMHD1具有種屬特異性。該研究揭示了EIAV Rev在EIAV逃逸宿主天然免疫中的作用，這種兼顧RNA輸出和抵抗天然免疫的雙重功能并未在其它慢病毒中被發(fā)現(xiàn)，說明馬SAMHD1與慢病毒之間存在一種獨特的共進化途徑。
任會玲博士和尹鑫博士為文章共同第一作者，王曉鈞研究員為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金（31222054、81561128010、31072133）和黑龍江省自然科學(xué)基金（JC2018010、C2016064）的資助。
原文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/citedby/10.1080/15548627.2020.1846301
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